Một mô hình Deep Learning mới đây đã phát hiện ra một loại thuốc có khả năng diệt rất nhiều chủng siêu vi khuẩn chống kháng sinh.

Bằng một thuật toán Machine Learning, các nhà nghiên cứu của MIT đã phát hiện ra một hợp chất kháng sinh mới. Ở điều kiện phòng thí nghiệm, hợp chất này có thể diệt những vi khuẩn gây bệnh mạnh nhất, bao gồm một số loại siêu vi khuẩn có khả năng kháng lại mọi loại kháng sinh trước đó, đồng thời giải nhiễm trùng trên hai chuột thí nghiệm khác nhau.

Mô hình máy tính nói trên cũng có thể quét tới hàng trăm triệu hợp chất hóa học chỉ trong vòng vài ngày, từ đó tìm ra các kháng sinh tiềm năng với khả năng giết vi khuẩn theo những cơ chế khác biệt so với những loại thuốc sẵn có.

Chúng tôi muốn phát triển một nền tảng tận dụng được năng lực của AI, qua đó thúc đẩy một kỷ nguyên mới về phát hiện kháng sinh”, James Collins, một Giáo sư thuộc bộ môn Kỹ sư Y học và Khoa học tại Viện IMES, MIT, kiêm Khoa Kỹ sư Sinh Học tại Đại học này, cho biết. “Và cách tiếp cận của chúng tôi đã tìm thấy một phân tử tuyệt vời, mạnh mẽ hơn bất cứ chất kháng sinh nào trước đó.”

Nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu cũng đã chỉ ra một vài kháng sinh tiềm năng khác, cùng với kế hoạch nghiên cứu sâu hơn về các hợp chất này. Họ tin rằng, mô hình của họ cũng có thể được sử dụng để thiết kế các loại thuốc mới, do nó đã học cả về các cấu trúc hóa học giúp thuốc có thể diệt vi khuẩn.

Mô hình Machine Learning này có thể vận dụng phương thức “in silico” (sử dụng mô phỏng máy tính) để khám phá những lĩnh vực hóa học mà khó có thể được nghiên cứu một cách truyền thống do chi phí đắt đỏ của chúng,”  Regina Barzilay, Giáo sư Khoa Kỹ sư Điện học và Khoa học Máy tính tại Phòng nghiên cứu CSAIL, MIT, chia sẻ.

Barzilay và Collins, hiện là đồng lãnh đạo Phòng khám Abdul Latif Jameel về Machine Learning trong Sức khỏe (J-Clinic), trực thuộc MIT, là tác giả chính của nghiên cứu này. Còn tác giả đầu tiên là Jonathan Stokes, một nghiên cứu sinh tại MIT và tại Viện nghiên cứu Broad Institute, đồng thuộc MIT và Havard.

Một quy trình mới

Có rất ít kháng sinh mới được phát triển trong vài thập kỷ qua, và những loại mới này thường chỉ là biến thể của các loại thuốc cũ. Trong khi đó, các phương thức tìm kháng sinh mới lại thường rất đắt đỏ, cần nhiều thời gian nghiên cứu và đầu tư lâu dài, và luôn bị hạn chế trong một lĩnh vực hóa học rất hẹp.

Về vấn đề này, Colins đã chia sẻ: “Siêu vi khuẩn đang dần trở thành một khủng khoảng lớn, và nó là hệ quả kết hợp từ sự xuất hiện các chủng vi khuẩn mới, cũng như từ quy trình không hiệu quả trong công nghệ sinh học và dược học.”

Và vì vậy, để có thể tìm ra những hợp chất mới hoàn toàn, Colins đã hợp tác với Barzilay, Giáo sư Tommi Jaakkola, và 3 sinh viên của họ là Kevin Yang, Kyle Swanson, và Wengong Jin, những người trước đây đã từng phát triển các mô hình Machine Learning có thể được huấn luyện để phân tích các cấu trúc phân tử của hợp chất, sau đó tìm tương quan giữa các cấu trúc này với một số đặc trưng nhất định – như khả năng diệt vi khuẩn.

Việc sử dụng các mô hình máy tính dự đoán để quét theo phương thức “in silico” đã không còn là một ý tưởng mới mẻ, xong trước đây, những mô hình sử dụng cách này đều chưa đủ độ chính xác để thật sự thay đổi lĩnh vực phát hiện thuốc. Cụ thể, trước đó, các phân tử được biểu hiện dưới dạng vector, phản ánh sự thiếu hoặc tồn tại của một số loại chất hóa học nhất định. Trong khi đó, mạng nơ-ron mới lại có thể tự động học các biểu hiện trên, biến phân tử thành những vector liên tục, rồi sử dụng những vector này để dự đoán thành phần hóa học của phân tử.

Còn tại nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế mô hình để tìm những đặc điểm trong phân tử mà sẽ hiệu quả trong diệt trừ E.coli. Để thực hiện được điều này, họ đã huấn luyện mô hình với khoảng 2.500 phân tử, bao gồm 1.700 loại thuốc được chứng nhận bởi FDA, và một bộ 800 sản phẩm tự nhiên với nhiều cấu trúc đa dạng và phản ứng sinh học khác nhau.

Sau quá trình huấn luyện, mô hình này được thử nghiệm tại Trung tâm Tái Nghiên cứu Thuốc, Viện Broad Institute – một thư viện với khoảng 6.000 hợp chất. Trong đó, mô hình đã nhận diện một phân tử được dự đoán là có khả năng diệt khuẩn mạnh, với cấu trúc hóa học khác biệt so với các loại kháng sinh trước đó. Sau đó, các nhà nghiên cứu tiếp tục sử dụng một mô hình machine learning khác để chứng minh rằng, phân tử nói trên ít gây hại tới con người.

Phân tử này được đặt tên là halicin, theo tên của hệ thống AI viễn tưởng trong bộ phim “2001: A Space Odyssey.” Trước đây, nó đã từng được nghiên cứu như một loại thuốc tiềm năng cho bệnh tiểu đường. Sau khi thử nghiệm với nhiều loại chủng vi khuẩn được phân lập từ người bệnh cũng như từ phòng nghiên cứu, halicin được chứng minh là có thể diệt rất nhiều vi khuẩn vốn kháng liều tốt, như Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, và Mycobacterium tuberculosis. Trong thử nghiệm, loại thuốc này hiệu quả với tất cả vi khuẩn, chỉ ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa – một mầm bệnh phổi rất khó chữa.

Các nhà nghiên cứu sau đó đã sử dụng chuột nhiễm A. baumannii – một mầm bệnh phổ biển trong binh lính Mỹ tại Iraq và Afghanistan, để thử nghiệm hiệu quả của halicin trên sinh vật sống. A. baumannii được sử dụng trong thí nghiệm có khả năng kháng mọi loại thuốc trước đó, xong lại bị loại trừ hoàn toàn chỉ bằng một loại thuốc mỡ có chứa halicin.

Một số nghiên cứu cơ bản đã cho giả thiết rằng, halicin diệt vi khuẩn bằng cách ngăn chặn khả năng duy trì electrochemical gradient của vi khuẩn trên màng tế bào. Thông thường, gradient này cần thiết để sản xuất ATP (phân tử chứa năng lượng của tế bào), và vì vậy, nếu nó không được duy trì, thì tế bào sẽ chết. Theo các nhà nghiên cứu, cơ chế diệt trừ trên là rất khó để có thể bị kháng lại bởi vi khuẩn.

Khi đối diện với một phân tử có thể làm thay đổi thành phần màng tế bào, thì thành phần hóa học trên màng này không thể bị thay đổi với một hay một vài đột biến. Các đột biến khiến thành phần có thể thay đổi lại quá phức tạp để có thể đạt được qua tiến hóa,” Stokes nói.

Trong nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã phát hiện rằng, E. coli không phát triển bất cư đột biến nào để chống lại halicin trong thời gian chữa trị là 30 ngày. Trong khi đó, chủng khuẩn này thường bắt đầu kháng kháng sinh ciprofloxacin chỉ trong 1-3 ngày, và đạt được khả năng kháng gấp 200 lần sau 30 ngày.

Tác giả của nghiên cứu cũng đã bắt đầu lên kế hoạch nghiên cứu sâu hơn về halicin, với sự hợp tác của một công ty dược hoặc một tổ chức phi lợi nhuận, với mong muốn sẽ sớm phát triển được halicin an toàn cho con người.

Các phân tử tối ưu

Sau khi phát hiện ra halicin, các nhà nghiên cứu cũng đã sử dụng mô hình của mình để quét thêm 100 triệu phân tử có chọn lọc từ bộ dữ liệu ZINC15, một thư viện trực tuyến gồm 1,5 tỷ hợp chất hóa học. Việc quét được hoàn tất chỉ trong 3 ngày, và đã tìm ra 23 hợp chất với cấu trúc khác biệt so với kháng sinh sẵn có, đồng thời được dự đoán là sẽ không gây hại tới các tế bào của con người.

Sau thử nghiệm với 5 chủng khuẩn, 8 phân tử trong số 23 phân tử nói trên đã cho thấy khả năng diệt khuẩn, trong đó có 2 phân tử là mạnh hơn cả. Các nhà nghiên cứu hiện mong muốn thử nghiệm các phân tử này sâu hơn, đồng thời có thể quét nhiều hợp chất trong ZINC15 hơn.

Với mô hình của mình, các nhà nghiên cứu mong muốn thiết kế được nhiều loại kháng sinh mới, đồng thời tối ưu hóa các phân tử sẵn có. Cụ thể, họ có thể huấn luyện mô hình để thêm vào các đặc điểm như, chống lại một số loại vi khuẩn cụ thể, hay không ảnh hưởng tới các vi khuẩn có lợi trong hệ tiêu hóa của người bệnh.

Công trình đột phá này sẽ làm thay đổi rõ rệt thế giới quan của ngành công nghiệp phát hiện kháng sinh nói riêng, và phát hiện thuốc nói chung,” Roy Kishony, một Giáo sư sinh học và khoa học máy tính tại Technion (Viện Công nghệ Israel), một người hoàn toàn không có liên hệ tới nghiên cứu, đã khẳng định. Ông cũng nói rằng, “Vượt qua mọi phương thức trước đó, mô hình quét hợp chất này sẽ giúp Deep Learning có thể được sử dụng trong mọi bước thuộc quy trình phát triển kháng sinh, từ phát hiện, tới cải thiện hiệu quả và hạn chế tác hại thông qua điều chỉnh thuốc và hóa dược.”

FPT TechInsight
Theo MIT News

Tin liên quan: